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      學術成果 | 張力教授團隊發現新型基因融合MPRIP-ALK對非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療的意義

      Release time:2019-06-28Author:admin

      編者按

      近日,中山大學附屬腫瘤醫院張力教授團隊和邁景基因合作,通過邁景基因的NGS檢測產品,發現新型基因融合MPRIP-ALK,并在體外實驗進一步驗證其致癌性和臨床意義。更重要的是,病人因為新融合基因的發現,接受了克唑替尼的治療,并取得了長時間的獲益。該研究發表在最近的Journal of Thoracic Oncology(IF=12.46)。



      導讀

           約有7%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者能檢測到致病性的ALK受體酪氨酸激酶(ALK)基因重排,但由新型伴侶基因構成的ALK融合及其臨床意義尚未完全明確。本文報道了第一例通過新一代測序技術(NGS)得到肌球蛋白磷酸酶Rho相互作用蛋白基因MPRIP與ALK的新型基因融合,病人接受了克唑替尼的治療,取得了長時間的獲益。此外,應用體外試驗進一步驗證新融合基因MPRIP-ALK的致癌性。


      正文

           患者為一名27歲無吸煙史的女性,CT掃描發現肺葉左上側有腫瘤。惡性肺腫瘤并腦轉移,伴有縱隔和鎖骨上淋巴結轉移。在肺部腫瘤的CT引導下進行活體檢驗,病理診斷為分化不良的腺癌。通過PCR檢測未檢出EGFR和BRAF突變,熒光原位雜交(FISH)檢測顯示EML4-ALK融合或ROS1融合均為陰性。患者首先接受了四個療程的帕姆單抗(pembrolizumab)+化療(培美曲塞和卡鉑)聯合方案,接著進行了七個療程的帕姆單抗單藥維持治療至疾病進展,無進展生存期為9個月。疾病進展后,經邁景基因實驗室基于RNA的NGS方法對原活檢樣本進行重新檢測,檢出一種新型的ALK基因融合——MPRIP-ALK融合,并進一步通過RT-PCR、Sanger測序、分裂FISH探針和免疫組化實驗證實(圖1)。


      圖1. MPRIP-ALK基因融合的檢測和驗證實驗。(A)MPRIP-ALK重排結構示意圖(采用ThermoFisher Oncomine Comprehensive Assay v1試劑盒);(B)融合轉錄本的RT-PCR和Sanger測序驗證結果(C)ALK分裂探針的FISH驗證結果;(D)ALK免疫組化結果。


           基于NGS的檢測結果,患者從2018年3月17日開始服用克唑替尼(250 mg,每日兩次)作為二線治療。1月后臨床癥狀改善,肺部腫瘤直徑從60.44 mm縮小至28.19 mm(圖2A和B),3個月后PR(圖2C)。截止投稿前(2019年2月22日)患者繼續接受克唑替尼治療,獲不少于11個月的無進展生存期。


      圖2.患者胸部CT和臨床病程時間表。(A)克唑替尼治療前胸部CT;(B)克唑替尼治療1個月后胸部CT;(C)克唑替尼治療3個月后胸部CT;(D)患者臨床病程時間表。


           為明確該新型ALK融合的致瘤特性,張力教授團隊聯合暨南大學陳良教授實驗室進一步通過細胞學實驗,構建MPRIP-ALK融合基因質粒,導入Ba/F3細胞。發現細胞的增殖、生長和ALK蛋白的磷酸化水平均得到增強,證實了MPRIP-ALK融合基因的成瘤能力,同時發現克唑替尼對此有明顯的抑制作用(圖3)。


      圖3. MPRIP-ALK融合的成瘤能力和對克唑替尼敏感性的實驗。(A和B)細胞實驗顯示空載體的Ba/F3細胞、MPRIP-ALK過表達的Ba/F3細胞和加入克唑替尼MPRIP-ALK表達的Ba/F3細胞在細胞生長和增殖中的對比情況;(C)分子實驗顯示三者ALK磷酸化的對比情況。


           作為融合伴侶基因,MPRIP與其他原癌基因(如NTRK1、PDGFRB和RAF1)的融合形式在肺癌及其他腫瘤中已報道過。在此案例中,利用基于RNA的NGS檢測技術準確檢出了被傳統檢測方法“miss”掉的新型MPRIP-ALK融合,對患者獲得接受靶向治療以及提高生存的機會起到了至關重要的作用,凸顯出NGS對于發現新型靶向藥物敏感變異的重要性。此研究證實MPRIP-ALK融合可作為克唑替尼療效預測的生物學標志物,拓展了ALK融合的變異譜,為優化腫瘤治療策略提供更多的分子譜。


           邁景基因由衷希望與更多臨床專家展開深入合作,利用NGS檢測技術發現更多潛在靶向用藥相關的突變信息,為癌癥患者提供更精準的個性化治療。


      參考文獻:

      Wenfeng Fang,Jiadi Gan,Shaodong Hong,Feng Lu,Li Zhang. JTO,2019,14(7):e148-e151.doi:10.1016/j.jtho.2019.02.030.

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